Материнство — Интересное о беременности и родах — Изучение биоэквивалентности препаратов


 
Изучение биоэквивалентности препаратов

Изучение биоэквивалентности препаратов

Эта статья завершает цикл публикаций  посвященных семинара на тему «Подходы к изучению биоэквивалентности генерических лекарственных средств в Украине», который был организован ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины и состоялся в конце июня текущего года.  

Уровень биоэквивалентности и биодоступности препаратов во многом определяется не только свойствами их составляющих, но и технологии и условиям производства лекарственных средств. Этот аспект достаточно подробно осветили в докладах Игорь Зупанец, заведующий кафедрой клинической фармакологии с фармацевтической опекой Национального фармацевтического университета, и Ольга Баула, и.о. директора департамента по фармацевтической деятельности - начальник отдела фармацевтической технологии лекарственных форм ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины. И. Зупанец привел сравнительную характеристику некоторых аспектов обращения инновационных и по сути аналогичных (генерических) препаратов. Как сообщил докладчик, в мире ежегодно синтезируется около 30 тыс. новых молекул с потенциалом, достаточным для того, чтобы стать действующим веществом новых лекарственных средств. Но это вовсе не означает, что ежегодно создается такое же количество инновационных препаратов. Ведь большинство молекул «отсеивается» еще на предыдущих этапах исследования их свойств и только около 2000 «новичков» допускаются к проведению доклинической фазы изучения.

Около 250 наименований новых молекул не проходят «конкурс» в ходе I-III фазы клинических исследований, и только 8 «счастливчиков» с 30 тыс. выдерживают все «экзамены», воплощаются в новый препарат и попадают на фармацевтический рынок. Характерно, что через несколько лет на рынке остается только 1 препарат с 8 названных, другие просто не выдерживают конкурентной рыночной борьбы. Что же ожидает оригинальное лекарственное средство на рынке? Как отметил И. Зупанец, кроме перспективы стать всемирно известным брендом и получить «титул» блокбастера - когда объемы реализации определенного вида продукции в денежном выражении составляют 1 млрд долл.. США - практически каждый инновационный препарат рано или поздно гарантированно ожидает судьба копирования - появления на фармацевтическом рынке по сути аналогичного лекарственного средства. В среднем их количество на рынке достигает максимального значения примерно через 20 лет после выхода на него оригинального препарата. В этой ситуации специалистам фармацевтического рынка важно понять, какие факторы влияют на уровень популярности оригинальных и генерических препаратов. Как отметил докладчик, эти факторы могут быть распределены следующим образом: экономические, социальные, фактор времени и доказанной клинической эффективности. Если охарактеризовать оригинальный препарат по этим параметрам, то стоимость его разработки составляет, как правило, несколько десятков или даже сотен миллионов долларов США. Время от синтеза новой фармацевтической субстанции к появлению на рынке оригинального препарата составляет в среднем 15 лет.


Уровень доказательной эффективности инновационного препарата, как правило, очень высок: соответствующие исследования проводятся с учетом требований надлежащей клинической (Good Clinical Practice, GCP) и надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) и основываются исключительно на принципах доказательной медицины. Недостатком оригинальных лекарственных средств можно считать, как правило, их высокой стоимости и ценовой недоступности для широкого круга потребителей, в частности социально незащищенных слоев населения. Стоимость разработки аналогичного по сути препарата, как правило, в десятки раз меньше по сравнению с таковой для оригинального лекарственного средства. На фармацевтическом рынке первые генерические препараты, как правило, появляются практически сразу после окончания действия патентной защиты на инновационный препарат. Эффективность и уровень безопасности генерических препаратов приводится в сравнении с аналогичными показателями оригинальных препаратов. Экономически по сути аналогичные препараты более доступны широким слоям населения по сравнению с оригинальными препаратами, что обусловлено их низкой себестоимостью.  


Спектр затрат на создание оригинального и по сути аналогичного препарата выглядит так:
оригинальный препарат: научная идея создания нового препарата, ее обоснование; целенаправленный синтез или случайный скрининг - 15% суммы всех расходов, разработка специальных технологий производства и методов аналитического контроля - 15%; масштабные доклинические исследования свойств субстанции, в т.ч. и в экспериментах на животных, - 15%; клиническая апробация и I-III фаза клинических исследований - 22-25%; налаживание серийного производства и массовый вывод на рынок - 27-30%;
генерический препарат: затраты на адаптацию методик синтеза действующего вещества под собственные технологические возможности и валидацию методов ее аналитического контроля составляют 5-10% общей суммы расходов, связанных с запуском производства и выводом на рынок генерического препарата, стоимость исследования биоэквивалентности которого соответственно составляет 30 - 40%; налаживание серийного производства, выведения препарата на рынок и маркетинговая поддержка - 50-60%. Очевидно, что конечная стоимость оригинального препарата зависит от масштабности проведенных клинических исследований его свойств и уровня рекламной активности компаниивиробника на рынке, генерического же препарата - преимущественно от затрат компании, связанных с продвижением их продукции на рынке.

И. Зупанец привел перечень фармацевтических факторов, влияющих на биоэквивалентность. Их можно распределить следующим образом: качество и физико-химические свойства фармацевтической субстанции, свойства вспомогательных веществ, условия хранения фармацевтической субстанции и готовых лекарственных форм, особенности технологии изготовления препаратов.

Так, качество фармацевтической субстанции существенно зависит от такого явления, как простая химическая модификация - изменение части молекулы с сохранением структуры, ответственной за фармакологический эффект, - и степени очистки от промежуточных продуктов реакции (токсичные примеси и продукты деградации). Физико-химические свойства субстанции зависят от дисперсности действующего вещества, которое определяет степень ее растворимости, степень и скорость резорбции, концентрации в биологических жидкостях и, в конце концов, проявление фармакологического эффекта. В рамках установления физико-химических свойств субстанции также важно помнить о возможности полиморфизма и оптических изменений - способность молекулы изменять кристаллическую структуру, может существенно влиять на степень проявления фармакологического эффекта и побочных реакций.

Влияние качества и характеристик вспомогательных веществ на свойства препарата четко выражен при местном применении некоторых лекарственных средств, когда степень всасывания через кожу действующего вещества зависит от их способности изменять структуру эпидермиса за счет расщепления липидного слоя мембран его клеток.

Технологический процесс изготовления может влиять на уровень биоэквивалентности препаратов при отсутствии стандартизации в процессе изготовления продукции; трудностей, связанных с воспроизведением некоторых операций производства; недостаточно современного и технологически адекватного оборудования.

Ольга Баула




Как же должно быть организовано производство генерических препаратов, чтобы конечная продукция соответствовала требуемому уровню биоэквивалентности и биодоступности? Ответ на этот вопрос дала А. Баула. Так, одна из предпосылок производства генерических препаратов надлежащего качества - правильный подход к его планированию и организации.

Раздел регистрационного досье препарата «Фармацевтическая разработка» должен содержать информацию о разработке готового лекарственного средства, которая убедительно подтверждает, что выбранная лекарственная форма, предложенный состав и технология производства препарата позволяют достичь цели, указанной в заявке на препарат.

Цель и содержание фармацевтической разработки должен включать: определение оптимального компонентного состава лекарственного средства обоснование спецификаций качеств действующего и вспомогательных веществ препарата, с указанием соответствующих показателей, которые могут повлиять на качество или безопасность готовой продукции; разработку оптимальной лекарственной формы будущего препарата обоснование выбора и пути оптимизации технологического процесса по изготовлению лекарственных средств; обоснование спецификаций качества готового лекарственного средства обоснование выбора методики оценки эффективности и безопасности генерического препарата.

Для действующих веществ при фармацевтической разработке должны быть предоставлены: обоснование выбора действующего вещества соответствует конечной цели производства, данные о совместимости действующего вещества со вспомогательными средствами, а в случае изготовления комбинированных препаратов - между различными фармацевтическими субстанциями, «критические» и переменные физико-химические свойства действующего вещества (растворимость, проницаемость, полиморфизм), которые могут стать причиной неэквивалентности препарата.

Для вспомогательных веществ в фармацевтической разработке должны быть приведены следующие данные: обоснование выбора вспомогательных веществ, в т.ч. их качественные и количественные характеристики, которые могут повлиять на функциональные свойства препарата, информация о функции каждой вспомогательного вещества; объяснение необходимости использования антимикробных консервантов и антиоксидантов, а также экспериментальные результаты исследований, подтверждающие целесообразность их применения, данные по совместимости и рациональности совместного применения вспомогательных веществ.

Относительно лекарственной формы должно быть собрано такое досье: резюме по разработке состава и выбора лекарственной формы; разница (если таковая имеется) между составом препарата, который использовался в клинических исследованиях, и составом, который приведен в заявке (состав препарата, будет выпускаться серийно) , данные сравнительных исследований свойств различных лекарственных форм in vivo и in vitro; обоснование необходимости излишков ингредиентов при производстве лекарственных средств, перечень физико-химических свойств конкретной лекарственной формы (растворимость, агрегация, реологические свойства) с акцентом на «критических» и переменных параметрах, могут повлиять на функциональную характеристику препарата экспериментальные данные, подтверждающие эффективность и безопасность заявленной лекарственной формы.

Виктория Либина




Аргументация содержания исследований по фармацевтической разработке технологического процесса должно включать: обоснование выбора и оптимизации технологического процесса, определение критических стадий производства и критерии их приемлемости, установление требований к валидации; информацию по контролю в процессе производства; обоснование показателей качества в спецификации готового лекарственного средства информацию о принципиальные различия в процессах производства генерического препарата с оригинальным, которые могут повлиять на качество, эффективность и уровень безопасности конечного продукта.

В завершение своего выступления А. Баула отметила, что результаты исследований фармацевтической разработки имеют убедительно гарантировать высокую степень вероятности того, что каждая единица каждой серии лекарственного средства, которые производят как для исследования, так и в условиях серийного промышленного производства, будет иметь качество, соответствует его запланированном применению. На основе результатов фармацевтической разработки производитель утверждает перечень поставщиков фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, производственную рецептуру и методику изготовления препаратов, корректирует условия хранения и транспортировки готовой продукции. Фармацевтическая разработка также является основой для выбора метода оценки эффективности и безопасности генерических препаратов.

Вопросы оценки надежности и точности биоаналитических методик по определению уровня биоэквивалентности генерических препаратов были освещены в докладе Виктории Либин, заведующей лабораторией фармакокинетики, биоэквивалентности и токсикологии ГП «Государственный научный центр лекарственных средств» МЗ и НАН Украины.

Цель валидации Биоаналитические метода - демонстрация его надежности для количественного определения концентрации активной субстанции в определенном биоматериале. Валидация биоаналитических методик бывает полной, частичной, перекрестной. Полная валидация включает установку всех валидационных параметров Биоаналитические метода, который используется впервые. Проводится полная валидация при необходимости модификации ранее полностью валидированного метода. Например, в случае использования этого валидированного метода другой лабораторией, изменения аналитической методики, антикоагулянта или самого биоматериала, изменения диапазона измеряемых концентраций и т.д.. Перекрестная валидация проводится при необходимости сравнения валидационных характеристик двух валидизированных методов - нового и уже существующего. В других случаях допускается проведение неполной валидации.

Сергей Сур




Какие же параметры биоаналитических методик по определению биоэквивалентности генерических препаратов подлежат валидации? Как отметила докладчик, это: стабильность - устойчивость маточных стандартов в растворах и вещества, тестируемого в биоматериале; специфичность - способность метода дифференцированно однозначно определять необходимую вещество в присутствии других компонентов пробы; чувствительность - наименьшее количество вещества, которое может быть обнаружено и количественно определены данным Биоаналитические методом; предел количественного определения - минимальная концентрация вещества в биопробе, которую можно количественно определить с необходимой правильностью и точностью, правильность - характеризует степень соответствия между известным точным значением концентрации вещества, тестируемого в биопробе и значением, полученным в результате данной биоаналитической методики , точность - демонстрирует степень близости по значению результатов индивидуальных повторных измерений, выполненных данным Биоаналитические методом, на разных аликвотах одного и того же однородного образца биопробы, степень экстракции - реакция детектора, которая наблюдается при анализе определенного вещества, добавленной в определенном количестве в биоматериал, с последующей ее экстракцией из биоматериала сравнению с реакцией детектора, которая наблюдается при анализе стандартного образца в той же концентрации.

  В завершение семинара Сергей Сур, заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств, отметил, что реальная перспектива введения в нашем государстве обязательного определения биоэквивалентности лекарственных средств уже сегодня вызывает необходимость пересмотра некоторых направлений и стиля работы регуляторных органов отечественной фармацевтической отрасли. Так, докладчик считает целесообразным создание специальных подразделений и рабочих групп, которые занимались вопросом оптимизации процесса внедрения в Украине на национальном уровне исследований по определению биоэквивалентности препаратов и соответственно принимали участие в определении и исключении из фармацевтического рынка продукции, которая не соответствует этому критерию качества. Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств готова сотрудничать с ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины для решения этих проблем. Как отметил С. Сур, положительную роль в подготовке к введению на национальном уровне определения уровня биоэквивалентности генерических препаратов играют ежегодные туры тестирования аналитических лабораторий, проводит Государственная инспекция. Это помогает выявить соответствующие учреждения, состояние материально-технической базы и кадровый потенциал которых позволяет поручить им проведение исследований по определению биоэквивалентности препаратов......  


Добрый день, уважаемые мамы и папы. Вас приветствует администрация сайта Материнство. Если вы находитесь на этой странице, значит вам интересна статья Изучение биоэквивалентности препаратов можете поделиться с друзьями в соц сетях.


Возврат к списку


Материалы по теме:

 
Яндекс.Метрика